六月己未（二十二日，公元25年8月5日），刘秀在鄗城千秋亭即皇帝位，建元建武。

为表重兴汉室之意，刘秀建国仍然使用“汉”的国号，

史称后汉（唐末五代之后也根据都城洛阳位于东方而称刘秀所建之汉朝为东汉），

刘秀是为汉世祖光武皇帝。

刘秀称帝后，于建武元年（25年）八月抵达河阳，

调遣吴汉等将领包围困守洛阳的朱鲔。

朱鲔担心刘秀因杀兄之仇而不放过他，数月都不投降。

刘秀表示“举大事者不忌小怨”，派人向朱鲔保证如果投降，

则决不清算，“官爵可保”，朱鲔遂降，刘秀履行诺言，

封其为平狄将军、扶沟侯。十月，刘秀进入洛阳，定都于此。

此时的长安极度混乱，赤眉军拥立傀儡小皇帝刘盆子建立了建世政权，

拥兵三十万众，进逼关中，更始遣诸将与赤眉大军交战，均大败而归，

死伤甚重，三辅震动。不久，更始向赤眉请降，获封为长沙王，后为赤眉缢杀。

刘秀闻绿林、赤眉两大起义军发生了火并，也派邓禹西入关中，以观时变。

此间，三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，

赤眉数十万大军拥在长安，不日粮草即告匮乏，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，

结果为割据陇右的隗嚣所败，恰是严冬，

“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，赤眉数十万大军只得东归再次折回长安，

并击败了进驻那里的邓禹军，迫使其退出长安，

但此时的赤眉军也遭受了极大的消耗。见邓禹的西征军不利，

刘秀遣冯异前往关中，代替邓禹指挥西征大军。

冯异到后，邓禹联合冯异部与赤眉再战，结果再次大败，

冯异只率少数人弃马步行才得脱身归营，而邓禹则败走宜阳。

冯异收拢归散的部下，坚壁清野，待机再战。

不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底（今渑池西南），

双方均倾众而出，一直大战到太阳偏西。

在此之前，冯异提前选精壮之士化妆成赤眉军，伏于道路两侧，

此时见双方皆已力衰，作为伏兵杀出，赤眉军惊溃大败，被冯异迫降者八万余人。

崤底之战使赤眉军再遭重创，加之粮草已尽，

不得已再次转向东南方，力图补充粮草和人马，摆脱困境。

早在崤底之战前，刘秀鉴于关中大饥，人相食而隗嚣的重兵又陈于西方的局面，

料赤眉必向东或南方向运动，遂遣破奸将军侯进等屯新安（今渑池东），

建威大将军耿弇屯宜阳（今宜阳西），在东、南两个方向堵截赤眉东归或南下之路。

不久，刘秀得知冯异在崤底大破赤眉，而赤眉军主力十多万众南下走宜阳，

刘秀乃亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同阻击赤眉南下。

刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，大司马吴汉精兵于最前，

中军在其后，骁骑兵和带甲武士分陈于左右两侧。

赤眉军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，自崤底失败后一路从关中折向南，

至宜阳，正迎面撞上刘秀布下的重兵，兵困粮乏的赤眉军根本无力再战，

而后面又有冯异的大军，再回关中已无可能。

在已陷入绝境的情况下，尚有十几万兵马的赤眉军被迫在宜阳请降，

并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始帝的七尺宝剑。

赤眉降后，上缴的兵器和甲胄堆放在宜阳的城西，

与旁边的熊耳山（山名，因似熊耳而得名，在宜阳以东）一样高。

至此，起自新莽天凤五年，纵横山东十余年的赤眉军被刘秀扼杀在了血泊之中。

在与赤眉军在关中激战的同时，刘秀在关东（即函谷关以东）一线，

亦派遣以虎牙将军盖延为首的诸将对梁王刘永进行了东征。

刘永，西汉梁孝王刘武的八世孙，其家世代为梁王，据梁地，

故在梁地素有威名，声望极大。

王莽摄政之时，其父梁王刘立因结连平帝外家卫氏，被王莽所杀。

更始帝立，刘永复被册封为梁王，据旧地。

后更始政乱，刘永遂据国起兵，以其弟刘防为辅国大将军，

招揽沛人周建等豪杰为其将帅，攻下齐阴、山阴、沛、楚、淮阳、汝南等二十八城，

并遣使拜董宪为翼汉大将军（后又封海西王）、

张步为辅汉大将军（后又封齐王），与共连兵，遂专据东方。

更始败亡之后，刘永自称天子，在睢阳登基。

对于刘秀来说，近在东方睢阳的刘永是对其威胁最大的军事集团，

刘永所在的睢阳距洛阳近在咫尺，时刻威胁着京师洛阳的安全。

自建武二年（26年）始，刘秀先后派虎牙将军盖延，

和建威大将军耿弇分别平定了割据睢阳的刘永和青州的张步，

特别是耿弇与齐王张步的战斗，极为惨烈，

“城中沟堑皆满，八九十里僵尸相属”。

此间，刘秀还亲征海西王董宪，于桃城之战大获全胜。

到建武六年（30年）初，关东基本上为刘秀所定。

自建武元年（25年）至建武六年（30年）初，经过近六年的东征西讨，

刘秀已经基本上控制了除陇右和巴蜀之外的广大中原之地，

基本上统一了中国的东方，与西北陇右的隗嚣、

西南巴蜀的公孙述形成了鼎足之势。

建武六年（30年）四月，光武帝至长安，

告隗嚣将派建威大将军耿弇等七将军从陇西攻蜀。

隗嚣反对，并派大将王元率兵据陇坻（今陕西陇县西北），

伐市塞道阻止汉军进攻。四月，汉军沿渭北平原翻陇山仰攻陇坻，结果大败。

王元跟踪追击，幸马武率精骑断后，使汉军得以撤回。

刘秀留耿弇守漆县（今陕西彬县），冯异守栒邑（今陕西旬邑东北），

祭遵守沂县（今陕西陇县南），另调吴汉由洛阳西进，在长安集结兵力。

隗嚣乘胜派行巡攻栒邑，王元取肝县，均被击败。

时割据河西的窦融已归附刘秀，进攻金城（今甘肃兰州市西北），

击破助隗嚣的羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌。