董卓选拔大量名士，如：韩馥、刘岱、孔伷、张咨、孔融、应劭、张邈等人担任地方太守等要职，甚至不计前嫌，对厌恶自己而弃官而走的袁绍、王匡、鲍信等人授以太守，以示和解。

十月三日，董卓趁着何太后遗体下葬的时候，开启汉灵帝陵墓时，使人偷取其中珍宝。

董卓仗着军权的威势，放纵士兵在雒阳城内劫掠富户，搜刮财物，强暴妇女。

十一月一日，董卓自拜相国，有“入朝不趋，剑履上殿”的特权，自此董卓在朝廷中的权势已经如日中天。

董卓性格残忍，好用刑法立威。

侍御史扰龙宗拜见董卓时忘了解除佩剑，董卓借题发挥，下令将其活活打死。

他又指使人将何太后的母亲舞阳君杀害，甚至将何苗的遗体从坟墓中挖出来肢解扔在园林之中。

大司农周忠的儿子周晖听说雒阳变故，故至雒阳，董卓非常厌恶他，派兵将其劫杀。

张扬、曹操、卫兹等人都在地方招兵买马，试图对抗董卓执政，东郡太守桥瑁甚至伪造三公文书散发到各地州郡政府，陈述董卓罪恶，呼吁各地起兵反董，恢复刘辩的帝位。

初平元年（190年）正月十二日，董卓使弘农王郎中令李儒毒杀刘辩，以断绝桥瑁等反董联军的政治企图。

广陵郡功曹臧洪说服太守张超，联合其兄陈留太守张邈一同举兵，兖州刺史刘岱亦加入，在酸枣举兵，自此关东反董之势如野火燎原。

初平元年（190年），关东各州郡政府官员推举袁绍为盟主，领车骑将军，讨伐董卓。

反董势力分为三处：酸枣联军为兖州、豫州两路人马；河内联军为冀州人马；鲁阳联军为荆州人马。

二月，董卓提出迁都长安的计划，太尉黄琬、司徒杨彪因为反对而被免职。

他同时又借此杀害周毖、伍琼以泄愤，但他不久又后悔了。

董卓担心据守长安的京兆尹盖勋和左将军皇甫嵩响应反董联军，故将二人征入雒阳。

皇甫嵩到任后，董卓因为旧怨，便指使他人陷害其入狱，欲置其于死地。

皇甫嵩之子皇甫坚寿与董卓关系不错，于是亲自求见董卓，替父求情，董卓这才答应释放皇甫嵩。

二月十七日，东汉朝廷迁往长安，三月五日，刘协入长安未央宫。

董卓则留守雒阳毕圭苑中，对抗关东联军。

由于是强迫迁都，董卓动用军队驱赶雒阳居民，导致大批百姓丧命，兰台的藏书也在途中损失大半。

他则在雒阳放火焚烧宫殿、官府、民宅，趁机搜刮财物，又指使吕布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓获取珍宝。

三月十八日，长安朝廷将太傅袁隗、太仆袁基灭族。

四月，遥拜大司马兼幽州牧刘虞为太傅，然而道路断绝，诏书不至。

六月，长安朝廷派出韩融为首的使者团，分为两路，试图劝袁绍、袁术罢兵，二袁不听。

酸枣联军在曹操、鲍信等人带领下，试图占领成皋县，董卓派徐荣率军迎战，在荥阳汴水旁大败联军。

十一月，董卓率军渡过孟津，击败河内太守王匡军。

此时，孙坚领荆州、豫州军北上雒阳，在梁县东，被徐荣击败。

初平二年（191年），孙坚再次率军北上，董卓派胡轸、吕布迎战，在阳人聚被孙坚击败。

二月十二日，董卓指使长安朝廷派光禄勋宣璠持节至雒阳封自己为太师，地位高于各刘姓诸侯王。

董卓派李傕前来劝降孙坚，被孙坚严词拒绝。

随后，他让女婿牛辅派遣至中牟与朱儁交战，击破朱儁后，又派军队袭击颍川郡阳城县，屠杀正在举办“二月社”的百姓，对外宣称是剿灭叛贼得胜归来，把劫掠来的女人分给士兵，甚至董卓还强暴公主、宫女等后宫女子。

孙坚率军抵达大谷关，距离雒阳九十里地，董卓亲自率军与其交战，败走长安，孙坚得以入雒阳。

董卓留下牛辅、李傕、郭汜、张济、董越等人布防在三辅各地，阻挡孙坚继续西进。

初平二年（191年）四月，董卓入长安。

入城时，他故意命令御史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以达到羞辱的目的。

董卓乘坐青盖金华车，爪画两轓，时人号曰“竿摩车”。

又封其弟董旻为左将军，侄子董璜为侍中、中军校尉，宗族内外都入朝为官。

公卿大臣拜见董卓，都需要下车跪拜，而董卓不需要回礼。

朝廷各要职部门都需要到董卓的太师府汇报工作。

董卓的幕僚为了讨好他，提出董卓可比姜尚，可称“尚父”。

董卓向蔡邕求教，蔡邕则劝说董卓需要等到平定叛乱，返回雒阳后才能讨论，董卓听从。

董卓在长安城东修筑堡垒居住，又在郿县修筑坞堡，里面存放大量搜刮来的财物，并有三十年粮食储备。

董卓自己说：“我平定关东后，即雄踞天下，失败了，我也能守在郿坞活到老。”

某日，董卓要去郿坞，公卿大臣到长安城横门外为其送行，董卓设宴款待众人，却在宴席上将数百名诱降来的北地郡叛军士兵虐杀，宴会上的人吓得勺子、筷子都掉了，而董卓却饮食自若。

下属将领如果言语有冒犯董卓的，马上就会当场处死，董卓又以叛逆的罪名诛杀了一些关中旧族。

董卓在长安执政期间，毁坏市场交流流通的五铢钱，再加上雒阳及长安两地的铜人等各种铜制品，用来铸造小钱。

这种小钱制作非常粗糙，甚至没有轮廓和文字，百姓都不愿意使用，最终导致市场紊乱，物价飞涨 。

董卓让司隶校尉刘嚣抓捕“为子不孝，为臣不忠，为吏不清，为弟不顺”之人，统统以死刑加没收全部财产的方式惩办，结果引发大量的冤案。

六月二十三日，长安发生地震，董卓向蔡邕询问应对，蔡邕趁机劝说董卓放弃乘坐青盖金华车，董卓听从，改成“皂盖车”。

董卓非常看重蔡邕的才学，十分厚待，每次有宴会，都会令蔡邕弹琴、主持，蔡邕都会努力匡正董卓的言行，董卓却很少采纳，蔡邕也觉得非常遗憾。

董卓非常喜欢车师王侍子，而这位侍子多次犯法，被司隶校尉赵谦抓来判罪斩杀了，董卓非常生气，但是一直很敬畏赵谦，而是把都官从事抓来杀害报复。

十月，太史令望气，汇报说不久会有大臣会被诛杀。

董卓害怕预言会应验在自己身上，想起卫尉张温曾与自己不和，便指使他人诬陷张温与袁术勾结，将张温抓到长安的集市上活活鞭死。

以何颙、郑泰等人为首的幕僚对董卓不满，采用荀攸的意见，由董卓亲近的越骑校尉伍孚担任刺客，试图刺杀董卓。