建武二年，罗马，自从提比略.凯撒.奥古斯都的亲子——小德鲁苏斯离奇去世后，他的性格就变得有些古怪多疑，并且在对新西方教的态度上，也发生了很大的转变，虽然刘叔还是一直在其身旁劝诫他，并希望他能尽快恢复正常，但提比略还是一如既往的认为他的儿子不应该死，此外，他与其亲族之间的关系，也渐渐变得非常恶劣，不久，他就指派近卫军长官路奇乌斯·埃利乌斯·谢雅努斯，作为他在罗马的代理人，然后，他自己则去了坎帕尼亚的外岛——卡普里岛，刘叔知道提比略因丧子之痛，已准备对罗马英雄日耳曼尼库斯的遗孀——大阿格里皮娜一党动手了，虽然刘叔已经向提比略说明其子之死，和大阿格里皮娜并没有什么关系，但天意已定，罗马的皇位注定要回到第一代奥古斯都——屋大维的这一支，所以刘叔就没有跟随着提比略前往卡普里岛，而是准备迎接罗马新的时代到来。渐渐的，有传闻说“提比略在卡普里岛过着幽居的生活，并从各地成群搜集来少女少男，带到他的特别密室……”
东方，就在汉军与赤眉军在关中激战的同时，在关东即函谷关以东一线，刘叔又派遣以虎牙将军盖延为首的大军，对梁王刘永发动了一场东征，那刘永乃是前汉梁孝王刘武（汉文帝刘恒嫡次子，汉景帝刘启同母弟，母亲为窦太后)的八世孙，其家世代为梁王，故在梁地素有威名，势力极大；后来，待到王莽摄政之时，其父梁王刘立因结连汉平帝的外家卫氏，欲一同对抗王莽，结果却被王莽派人杀害；待到更始帝继位，刘永又复被册封为梁王，并仍然分封在旧地；之后，就在更始政权岌岌可危之时，刘永便据国起兵，任命其弟刘防为辅国大将军，不久，又招揽了周建等豪杰为其将帅，接着，刘永军便陆续攻下了齐阴、山阴、沛、楚、淮阳、汝南等二十八座城池，这之后，刘永又遣使封赤眉军别部董宪为翼汉大将军、封割据齐地十郡的张步为辅汉大将军，而他之所以要与众势力结盟，便是想割据东方！不久，待到更始败亡之后，刘永又自称天子，并在睢阳举行登基大典，刘秀知道后，就派兵驻扎在两国边境，睢阳离洛阳聚集很近，时刻都威胁着京都的安全，于是很快，两军就爆发了数次小规模的战斗，之后，刘秀又派大将耿纯率军进攻济阴郡，并顺利击败了刘永的部队，占据了当年项梁埋身之处——定陶县。
就在此时，刘叔的大后方，竟传来了一个非常不好的消息，渔阳郡那位建忠大将军彭宠竟起兵造反了！原来自刘秀即皇帝位后，当年彭宠派来增援刘秀的吴汉、王梁二将，都已是位列三公，而彭宠却独独没有获得加升，后来，他见求封无望，常叹英雄无用武之地，可事已至此，也只好去经营自己的一亩三分地了，但幽州牧朱浮却与彭宠平日不和，并多次诬陷、构害于他，时间长了，刘叔也不得不有所怀疑，于是，刘秀就下诏要征召彭宠入京，彭宠闻信就认为，肯定是朱浮在刘秀面前说了自己的坏话，正所谓伴君如伴虎，所以他因感到害怕就不敢前去，而这时他的夫人和部下也劝他不要入京，于是彭宠一不做二不休，干脆就起兵反叛了，之后待到彭宠率军攻拔了右北平和上谷数县之后，他便派遣使者用美女和丝织品去贿赂匈奴高层，借此想联系匈奴，并与匈奴结好和亲，匈奴单于乐见其成，便派左南将军率了七八千骑，往来为游兵以援助彭宠。接着，彭宠又结交了齐地的张步，以及富平等地的豪杰，又与他们相交人质互相联合，此后他就攻陷了蓟城，并自称为燕王，而涿郡的太守张丰也一同起兵响应。这时，建威大将军、好畤侯耿弇已击败了自汉中出武关的延岑（原是更始帝大将，后来割据自立)，他听闻彭宠之事后，便向刘秀请求道“愿定彭宠于渔阳，取张丰于涿郡，还收富平、获索，东攻张步，以平齐地！”
建武二年三月，刘秀和众将再三商议后，终是定下了“先关东、后陇蜀”的进攻方略，至于彭宠那，因为有匈奴参与其中，所以只能暂且先放一放，之后，刘秀就令虎牙大将军盖延为主将，又以驸马都尉马武﹑骑都尉刘隆﹑护军都尉马成﹑偏将军王霸四人为副将，让其率军数万，东征割据于睢阳的梁王刘永势力，随后，汉军在盖延的指挥下，分成东西两路进兵，很快，西路军就夺占了襄邑，而东路军也攻占了麻乡，刘永连吃败仗，只得率领残部逃进了睢阳，闭门不出，盖延见状，直接下令让士兵把睢阳城紧紧围住，但就在此时，随盖延一同出征，原更始政权的讨难将军苏茂，却突然举兵反叛，很快，他就乘机占据了广乐，并令人向刘永称臣，刘永收到消息后，自是大喜，并马上就任命苏茂为大司马，又册封其为淮阳王，想要借此再拉拢一些绿林的旧将，由于刘永所部赠添了许多援军，一时间自是士气大振，而刘秀由于正在长安与赤眉激战，一时也抽不出兵力来支援盖延，于是，汉军围攻了数月，都没有攻下睢阳城，后来一直围到了八月，盖延指挥汉军乘夜攀上城垣，这才杀入城内。
城破后，梁王刘永赶紧带着家人，终在部下的保护下，冲出了东门，而汉军主将盖延则立即率军是沿途追击，很快，刘永所部就被盖延打的是落花流水，刘永见状只得丢弃军队，仅带着少数亲信轻骑，逃到了虞县。刘永弃军出逃之后，盖延立刻就率军开始四处攻城略地，由于对方群龙无首，汉军先是轻松攻下了薛县，并杀了刘永任命的鲁郡太守，随后，彭城、扶阳、杼秋、萧县皆望风而降，最后只有刘永任命的沛郡太守，仍拒不投降，但很快其就被汉军击败并斩杀。这时，虞县的人见汉军势大，便决定袭杀刘永，投降汉军，由于事起太过突然，所以，刘永的母亲及妻子儿女，都被虞县人给杀死了，而刘永也只带着几十名部下，死战后逃出，又投奔谯县而去。不过到了谯县之后，刘永总算是迎来了援军，之前苏茂、佼彊和周建听闻刘永出事后，便组成了一支三万多人的联军，这时正在赶来救援刘永，不久，盖延率领的汉军便与这支联军，大战于沛西，结果联军又被其打得大败，其中有一大半的士兵，都因落水而溺亡，梁王刘永见状，只得再次弃城出逃，之后，他在周建、佼彊的保护下，又退守至湖陵，叛军苏茂则奔回广乐防守，此后，沛郡、楚郡、临淮郡等地，皆被盖延一一平定。
到了建武三年二月，为了分化刘永的联盟势力，刘秀就派遣光禄大夫伏隆持符节前往齐郡，并拜张步为东莱太守，而刘永一听说汉军使者伏隆已到了剧县，于是，他也立刻派人飞马赶赴剧县，并宣布封张步为齐王，那张步听说自己竟被封为了齐王，便杀了刘秀使者伏隆，专而接受了刘永的任命，随后，刘永为了拉拢众盟友，又遣使立董宪为海西王……以维系关东各势力的联盟关系。之后，为了彻底消灭梁王张永的势力，刘秀就下令将睢阳的防御工事全部拆除，随后又将城中守军撤去大半，到了四月，睢阳人竟驱逐了汉军，并举城迎接刘永归来，刘秀听闻睢阳人果然背叛了自己，便急令吴汉与盖延等合军一处，并再次围住了睢阳城，梁王刘永率部坚守百日之后，才发现他的国都睢阳
城竟要啥没啥，甚至连原本藏于地库的粮草、军械，也被汉军一扫而空，没过多久，城中百姓饿的就只能啃食树皮了，而汉军此时又在他们的眼皮底下，将城外田间的麦子全部给收走，没过几天，城中终是没了粮食，刘永见状，只得被迫突围奔酂县而去。
见刘永突围而逃，盖延也是带着诸将在后紧追不舍，就这样追了一天一夜，刘永的辎重便都被汉军给抢走了，最后，走投无路的刘永部将庆吾见实在是无路可走，便杀了刘永，拿其人头来向汉军投降，刘永死后，其弟刘防知道打不过刘秀，只得是举城投降，而苏茂、周建则是逃奔垂惠，之后，他们又立了刘永的儿子刘纡为梁王，并继续联络各处，以对抗刘秀大军，果然没过多久，本以投降刘秀的赤眉军首领樊崇和逄安等人，又乘机起兵反叛刘秀，刘秀大怒，心道自己是有些妇人之仁了，难怪吕雉当年要杀韩信、彭越等人，留着这些人实在是祸害无穷！很快，樊崇和逄安的反叛便被汉军镇压，这些人也被刘秀下令全部处死！建武四年秋，刘秀又令遣捕虏将军马武、骑都尉王霸，围困梁王刘纡、周建于垂惠，叛军苏茂闻言，忙派遣五校兵前去救援，刘纡、周建听闻苏茂前来支援，也出兵与马武等人进行大决战，结果梁军再次大败。苏茂、周建大败后，垂惠便落入汉军之手，而梁王刘纡只得逃往佼强守卫的西防，但此时，佼强也被汉骠骑大将军杜茂打败了，于是，刘纡只能跟随守卫下邳的董宪，逃到了兰陵县。
建武五年，更始政权尚书令谢躬手下的大将庞萌，因怀疑刘秀要对付自己，便起兵反叛刘秀，刘秀本来非常信任此人，听闻平狄将军庞萌竟会背叛自己，气的他竟要亲自带兵去讨伐庞萌，董宪知道此事后，忙让苏茂、佼强发兵去协助庞萌，之后，他们合兵三万人，开始猛烈围攻桃城，刘秀知道后，忙率领各路大军，前来抵挡桃城外的敌军，之后，他更是亲自搏战，并大破庞萌的军队，庞萌、苏茂、佼强败后，只得连夜尽弃辎重车辆，逃奔董宪，最后，董宪只得让刘纡率领全部兵马几万人，驻扎于昌虑城，而他自己则带着一支精兵，驻守在新阳县以抵抗刘秀大军，之后，刘秀手下大将吴汉很轻松就击败了董宪军，待到董宪退回昌虑后，吴汉又乘势进逼，董宪害怕吴汉，于是，便招引五校军残部屯军于建阳，如此便与昌虑形成了犄角之势。刘秀心知那五校兵缺乏粮食，不久自会退兵，因此他便命令各部坚壁不战，以等敌军疲敝，果然没多久，五校兵粮尽之后，就带着兵马离开了。随后，刘秀是亲临战场，并指挥着大军开始四面围攻董宪等人，三天以后，汉军再次大败董宪，董宪的士兵皆四散奔逃，随后，刘秀又派吴汉领兵追击，最后，佼强率军投降，苏茂则逃向了张步那里，而董宪以及庞萌则逃进了缯山。建武五年八月，刘纡所属的郯城失陷，其在逃跑的路上，被部下兵士高扈杀死，至此，梁地便被刘秀彻底平定了。