高后八年（前180年）三月，吕后外出祭祀，经过轵道时，看见一头像苍狗的动物，扑向自己的腋下，然后突然不见了。吕后觉得很是奇怪，回来之后就找太仆占卜，问明白这是怎么回事。太仆者说，这是赵王刘如意的鬼魂在作祟，吕后心里也是一惊，自此之后腋下便隐隐作痛，由此受伤患病。
同年七月，吕后病重，她临终前仍没有忘记巩固吕氏天下。在她病危之时，下令任命侄子赵王吕禄为上将军，让他统领北军；又让吕产统领南军。并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，以免发生不测，受制于人。八月一日，吕雉这位中国第一位载于史籍的皇后、皇太后，也是中国历史上第一个第一个临朝称制的女性，也走完了她人生中的最后一段，撒手人寰了。最后与他的丈夫刘邦合葬于长陵。对于吕后的评价我觉得中国历史文献研究会副会长施丁施老说得很中肯：“关于妇人之道，吕后相夫卖力，教子有成，可基本上肯定；但她强制联姻，大封诸吕，乃妇人之识、裙带之风。关于为人之道，为人处世，应重情义。吕后对待功臣或老将张良、陈平、周勃、灌婴等还是可以的；而对异己分子或政敌则很厉害，手段卑劣而毒辣。关于为政之道，吕后掌皇权15年，用人得当，为政平稳，与民休息，社会安定，很值得称道。她在政治上基本上成功。只是晚年重用吕禄、吕产为吕氏遗下后患。”概括了吕雉的一生。
吕后怕在她死后，诸多王侯不满吕氏当权，临死还想着为吕氏收买人心。于是留下遗诏，赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏从上到下都按官阶赐给黄金。并且大赦天下。又让吕王吕产担任相国。让吕禄的女儿做后少帝刘弘的皇后，即吕皇后。
但是吕氏和刘氏的矛盾已经到了不可调和的程度了，已经不是一些赏赐就可以平复的了。由于吕后在政时期培植起吕氏外戚集团，加剧了汉王朝统治阶级内部的矛盾，同时对刘氏皇族的打压和屠杀，得罪了刘氏皇族集团和开国军功集团。因此在她死后，刘氏与吕氏的流血斗争马上就拉开了序幕。吕后没有完成她的政治计划就去世了。汉王朝统治阶级内部矛盾骤然激化，袒刘之军蜂起。
当时吕后的侄子赵王吕禄担任上将军，吕王吕产担任相国，都在于长安城中，调集兵力以威慑大臣，想要作乱。齐王刘襄的弟弟朱虚侯刘章的妻子是吕禄的女儿，也不知道怎么地走漏了风声。这事让刘章知道了，于是派人潜出长安告诉了刘襄，要刘襄发兵向西，朱虚侯刘章、东牟侯刘兴居作内应，以诛灭吕氏集团，乘机立刘襄为帝。刘襄听到这一计划，就找他的舅父驷钧、郎中令祝午、中尉魏勃暗中部署发兵。但是刘襄的宰相召平听到此事，就派出士卒围住王宫。魏勃欺骗召平说：“齐王想发兵，没有汉朝的虎符为凭证。而相君包围王宫，是正确的决定。我请求替您统兵围守王宫。”召平以为他跟自己是一伙的，就让魏勃领兵包围王宫。魏勃在掌握兵权之后，派兵围住相府，召平知道自己被骗了于是自杀了。刘襄就封驷钧为宰相，魏勃为将军，祝午为内史，全部出动国中兵力。派祝午往东欺骗琅邪王刘泽说：“吕氏作乱，齐王发兵要往西讨伐他们。齐王自以为是晚辈，年纪小，不懂军事，愿意把全国都交付给大王。大王从高帝时起就是将军，熟悉用兵打仗。齐王不敢离开军队，派臣来请大王到临淄会见齐王商议大事，并率领齐国军队往西平定关中之乱。”刘泽相信他了的话，认为这样做是对的，于是快马奔驰去见刘襄。刘襄与魏勃等乘机留住刘泽，而派祝午全部调集并统率琅邪国的兵力。刘泽认为自己遭到欺骗，无法返回琅邪国，便劝诱刘襄说：“齐悼惠王是高皇帝的长子，推究根源而言之，大王就是高皇帝的嫡子长孙，应当继位。现在我看到大臣们正在犹豫还没有确定立谁，而我刘泽在刘氏家族中最年长，大臣们必然等待我去决定计策。现在大王留我在这里也没有用处，不如派我入关进京商议大事。”刘襄认为刘泽说得很对，于是增派车马送走刘泽。
在刘泽已经离开齐国上路进京后，刘襄就发兵向西进攻吕国的济南郡。这时刘襄送给各诸侯王书信说：“高帝平定天下，封诸子弟为王，封悼惠王在齐国。悼惠王去世，惠帝派留侯张良立我为齐王。惠帝驾崩，吕后专权，年岁已高，听任诸吕擅自废除高帝封的王，杀死三位赵王，诛灭梁、燕、赵三国以王于吕氏家族，将齐国一分为四。忠臣进谏，主上惑于乱臣而不听。现在吕后去世，皇帝年幼，不能治理天下，必须依恃大臣诸侯。当今吕氏家族擅自霸占高官显爵，聚合兵力耀武扬威，劫持列侯忠臣，假托帝命以号令天下，刘氏帝位因而出现危机。现在我要领兵进京诛伐那些不应当为王的人。”
在得知齐王刘襄发兵之后，吕产命灌婴讨伐齐王，但灌婴不想帮助吕氏消灭刘姓皇族势力，于是就在荥阳按兵不动，并和齐王刘襄约定，在诸吕反叛时联兵讨伐。诸吕此时亦想起兵叛乱，但是又对朝中的太尉周勃和朱虚侯刘章有所顾虑，以及在外的齐楚联军和可能叛变的灌婴而犹豫不决。当时吕禄吕产独揽兵权，周勃不能控制军队，周勃就挟持了吕禄的好友郦寄的父亲，以此要挟让他去劝吕禄交出兵权。八月，曹参的儿子平阳侯曹窋知道了吕产打算入宫进行叛乱，就将这事告诉了丞相陈平和太尉周勃，此时襄平侯纪通将符节交给周勃，周勃又命令郦寄再去游说吕禄交出兵权，而吕禄对郦寄可谓是非常之信任，于是就交出兵权，让周勃得以入主北军。这时的吕产还不知道吕禄已经将兵权交出并离开了北军，因此还是进入了未央宫，准备作乱。吕产来到殿门前，无法入内，在殿门外徘徊往来。平阳侯曹窋恐怕难以制止吕产入宫，策马告知太尉周勃。周勃也怕未必能战胜诸吕，没敢公开宣称诛除吕氏，就对朱虚侯刘章说：“立即入宫保卫皇帝！”刘章请求派兵同往，周勃拨给他一千多士兵。刘章刚进入未央宫门，就见到吕产正在廷中。当时已经是傍晚，刘章立即率兵冲向吕产，吕产转头想逃走。刚好这时狂风大作，因此吕产所带党羽亲信一阵慌乱，都不敢接战；刘章等人见吕产要跑，就立马追击，在郎中府的厕所中将吕产杀死。
刘章杀了吕产之后，少帝刘弘派谒者持皇帝之节前来慰劳他。刘章要夺皇帝之节，谒者不放手，刘章就与持节的谒者共乘一车，凭着皇帝之节，驱车疾驰，斩了长乐卫尉吕更始。处理完这边的事情之后才返回北军，报知太尉周勃。周勃起立向刘章拜贺说：“最令人担忧的就是吕产。现在吕产被杀，天下已定！”于是，周勃派人分头逮捕所有吕氏男女，不论老小一律处斩（有部分吕家后裔流落蜀地）。就连鲁王张偃也因被波及而被废了。这场刘氏与吕氏的一场流血斗争，以刘氏皇族集团的胜利而告终。
诛灭吕氏势力后，朝臣认为，刘弘及济川王刘太、淮阳王刘武、常山王刘朝并非汉惠帝亲生儿子，应当废黜。而刘泽也从齐国赶到京城长安，大臣们商议想立刘襄为皇帝，而刘泽和另一些大臣说：“齐王的舅父驷钧，为人凶残暴戾，是戴着官帽的老虎。国家刚因吕氏的缘故差点大乱，现在再立齐王，就等于再扶植一个吕氏集团。代王的母亲薄氏，是忠厚的正人君子；而且代王是高帝的亲子，至今幸存，而且最为年长。他作为儿子继位则顺理成章，辅佐善良厚道的人继位则大臣放心。”于是大臣们谋求迎立代王刘恒，而派刘章将诛灭吕氏集团的事告诉刘襄，让他罢兵。刘襄无奈只好罢兵返回。
丞相陈平和太尉周勃在和朱虚侯刘章兄弟携手诛灭了吕氏势力之后，经过商议后，最终确定由代王刘恒继承皇位，于前180年11月12日登基为帝。