元朔元年（128年）春，已经承宠十年的卫子夫，终于为已经29岁、即位十二年之久的汉武帝生下了第一位皇子，汉武帝为其取名刘据。之后，中大夫主父偃上书请立为卫子夫为皇后，汉武帝欣然应允，于是在同年三月，卫子夫正式被册立为皇后。

随着卫子夫成为皇后，卫氏家族也就此水涨船高，就连与其姐卫少儿有私的陈掌和与卫氏家族亲近的公孙敖都因此受益。之后，随着汉匈战争的爆发，以卫青、霍去病为首的外戚集团，凭借着赫赫战功在朝中迅速崛起，卫氏一门甚至获得了五人封侯的荣耀。

以“贤”坐稳后位的卫子夫，晚年却因“巫蛊之祸”而死

从元朔六年（前123年）开始，随着卫子夫的容颜渐老，汉武帝对其持续了十五年的盛宠也开始消退，王夫人、李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等开始交替受宠。

不过，即便卫子夫不再受宠，她的皇后之位却始终没能受到威胁，最初或许源于她的弟弟卫青和外甥霍去病等人战功赫赫有关，但其能在卫青、霍去病相继离世后，仍然能够稳坐皇后之位十七年，应该与其性格有着直接关系。

与陈皇后不同的是，卫子夫无论自己是否受宠，始终不存妒心，一直将后宫打理的井井有条，充分起到了一个贤内助的作用。《资治通鉴》中便说，“上每行幸，常以后事付太子，宫内付皇后；有所平决，还，白其最，上亦无异，有时不省也。”可见，汉武帝对于卫子夫料理后宫之事是极为满意的，在卫子夫为后的三十八年当中，史书记载中的汉宫不复有妒妇娇女，更无因妃嫔相嫉引发的恶劣事件。

汉武帝时，由于地方豪强和贵族多有不法之事，因而汉武帝起用了大量酷吏，江充便是其中之一。江充做事不惧权贵，但也因此与太子刘据结怨，为了避免将来遭到清算，江充便利用汉武帝命自己调查巫蛊之事的机会，有意扩大事态，意图拉太子刘据下水。

太子刘据在无法面见汉武帝辩解的情况下，率人将江充当场格杀，而与江充同谋的御史章赣却趁机跑到甘泉宫，诬告刘据起兵造反。太子刘据无奈之下被迫起兵，但因能够调动的兵马有限，便连夜入宫禀报卫皇后，然后在卫子夫的支持下调动了皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，长安城顿时一片混乱。

然而，太子刘据手中兵马严重不足，在汉武帝调集重兵平叛的情况下，刘据最终兵败逃出长安，隐匿于湖县。同日，武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的皇后玺绶。卫皇后因无以解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。 之后，太子刘据和两个皇孙亦在湖县遇害。

目前，有说法认为“巫蛊之祸”之所以如此惨烈，是汉武帝有意在借助该事件，清除朝中的卫氏集团，以确保自己百年之后，皇位能够顺利传承，这种说法虽然颇有道理，但并没有直接证据。

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