主力回到东线，打算进攻两浙路首府杭州；八大王率部向北推进，占领绩溪；另一路转攻黟县、祈门、开化等地。

宣和二年（公元1120年）十二月二十一日，宋徽宗罢征北辽，调兵遣将，派童贯任江、淮、荆、浙等路宣抚使，谭稹任两浙路制置使，调集京畿的禁军和陕西六路蕃汉兵十五万人，南下镇压方腊起义。

起义军攻克桐庐后，乘胜进逼新城，城中官吏闻讯逃窜，起义军迅速占领新城。

在攻占新城的同时，起义军还烧了天目山下的治平寺，又相继攻破临安、富阳。至此，宋徽宗第一次下令招安方腊，但未得到回应。

随后，方腊指挥起义军逼近杭州，十二月下旬，起义军先头部队抵达杭州城外浙江畔的六和塔附近，对驻扎的宋军发起进攻，拔除宋军据点并烧毁六和塔。

十二月底，方腊率领主力部队从西线赶来，与先头部队胜利会师后，随即对杭州城发起进攻。

交战中，起义军杀死两浙路制置使陈建、廉访使赵约，知州赵霆逃走，最终起义军攻占杭州城。

起义军攻占杭州后，引发周边各地大规模的响应。

湖州的陆行儿聚集一千余起义军攻打湖州；义军将领石生准备攻打苏州；兰溪灵山的朱言、吴邦也起义响应；

缙云的陈箍桶和霍成富揭竿而起；台州仙居县的吕师囊，以及越州剡县（今浙江嵊县西）的裘日新、衢州郑魔王等人也纷纷领导当地摩尼教教众起兵响应。

宣和三年（公元1121年）正月，童贯、谭稹分兵两路，由将领王禀、刘镇等分别率领宋军，向杭州和歙州进发，打算在睦州会合后进攻起义军。

与此同时，方腊在杭州作出分兵前进的决定：

一路由义军将领方七佛率领进攻秀州，以图北上进攻金陵（今江苏南京）；

另一路由义军将领郑魔王率领，回师睦州，向婺州、衢州（今浙江衢县）、处州（今浙江丽水）等地进军。方腊自己则率领剩余起义军南下，开辟南线战场。

正月十八日，宋徽宗二次下诏招安方腊，仍未得到回应。

方七佛领兵北伐，攻下崇德县（今浙江桐乡县南部），进围杭州东北的秀州（今浙江嘉兴），并分兵进入湖州（今浙江吴兴）境内。

正月二十四日，方七佛指挥起义军强攻秀州城南门，秀州统军王子武闭城不出。

童贯指挥宋军从镇江出发，赶到苏州镇压了石生领导的起义军，随后绕过吴江，迅速赶到秀州救援，将攻城的方七佛部围困，并占领海宁和崇德，方七佛所部腹背受敌，只能回兵退守杭州。

郑魔王率领的另一路起义军攻打常山（今浙江常山）和江山（今浙江江山西南部），宋军防守薄弱，起义军很快攻占两城。

随后，起义军再次攻打信州，控制信州城外围地区。

宋朝信州守将王愈在城内采取分区布防措施，派遣宋军在韩岩、馆头、竹献等地驻扎防守，并在柳家等地设下伏兵，又派信州将领高志临以亲兵仆旗引诱进攻的起义军。

郑魔王率领的起义军迅速占领信州旁边的柳家，进而向信州发起进攻，结果中了宋军的埋伏，损失惨重。

此后，宋军逐渐占据优势，在围剿之下，方腊起义军节节败退。

宣和三年（公元1121年）四月，宋军发动总攻，七万多人的起义军全部阵亡，方腊等高级领导层尽数被俘。

八月二十四日，方腊等人全部被杀。

但起义军的残部仍在浙东等地坚持斗争，直到宣和四年（公元1122年）三月才被彻底镇压。

方腊起义虽然最终失败，但它严重撼动了北宋王朝在东南地区的统治，对北宋经济造成了重大影响，也在一定程度上结束了北宋朝廷借由“花石纲”对江浙百姓的征敛和盘剥。