查理在亚琛被加冕为德国国王，站在教皇利奥十世一边，于在1521年的沃尔姆斯大会上宣布马丁·路德为非法分子。

同年，法国国王弗朗西斯一世在哈布斯堡王朝的包围下，发动了意大利战争，导致了1525年的帕维亚战役（Battle of Pavia）。

1527年，查理的叛乱士兵洗劫了罗马。

查理随后保卫维也纳免受奥斯曼人侵袭，并从教皇克莱门特七世那里获得了意大利国王和神圣罗马帝国皇帝的加冕典礼。

1535年，他占领米兰并攻陷突尼斯。

然而，在 1540 年代初期争夺匈牙利和阿尔及尔远征期间失去布达，使他的反奥斯曼政策受挫。

经过多年谈判，查理与教皇保罗三世达成协议，组织了特伦特公会议（1545年）。

路德教徒施马尔卡尔迪联盟（Schmalkaldic League）拒绝承认该公会议的有效性，导致了一场战争，查理赢得了胜利。

然而，法国的亨利二世为路德教事业提供了新的支持，并加强了与苏莱曼大帝的法土联盟。

最终，查理五世放弃了奥格斯堡和约，并于 1556 年退位，放弃了他的多国计划，将他的世袭和帝国领土划分为由他的儿子西班牙菲利普二世领导的西班牙哈布斯堡王朝和他的兄弟斐迪南领导的奥地利哈布斯堡王朝。

1557年，查理退隐于埃斯特雷马杜拉的尤斯特修道院，并于一年后去世。

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查理五世于1500年2月24日出生在根特的王子宫，那里是哈布斯堡尼德兰的弗拉芒城市。

他的父亲是奥地利的菲利普，母亲是特拉斯塔马拉的乔安娜。

菲利普被称为“英俊的菲利普”，是神圣罗马皇帝马克西米连一世和布尔根地的玛丽的长子，后者是布尔根地尼德兰的继承人。

查理的母亲乔安娜是阿拉贡的斐迪南二世和卡斯蒂利亚的伊莎贝拉一世的小女儿，这对夫妇是是西班牙的天主教君主，来自特拉斯塔马拉家族（Trastámaras）。

菲利普和乔安娜的政治联姻最初是在马克西米利安写给斐迪南的一封信中构想的，该信旨在缔结奥西联盟，该联盟是意大利战争期间针对法兰西王国的威尼斯联盟（League of Venice）。

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从 1486 年成为罗马国王的那一刻起，查理的祖父马克西米利安就实施了一项经济风险非常大的扩张政策，主要依赖奥地利世袭土地的资源。

尽管人们经常暗示查理五世和哈布斯堡王朝通过和平政策获得了他们庞大的帝国。

但马克西米利安和他的后代进行了许多战争（马克西米利安在四十年的统治中就打了27场战争）。

他的总体战略是通过复杂的联盟、战争、军事威胁和联姻，以实现他的扩张野心。

最终，他成功地迫使波希米亚（Bohemia）、匈牙利（Hungary）和波兰（Poland）接受哈布斯堡的扩张计划。

然而，哈布斯堡家族与特拉斯塔马拉家族之间的婚姻，最初被构思为对抗法国的联姻结盟，竟意外地将卡斯蒂利亚和阿拉贡的王冠带入马克西米连的男性血统。