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苏莱曼的父亲将与波斯（Persia）的战争列为优先事项。

起初，苏莱曼将注意力转向欧洲，并满足于遏制波斯，因为波斯正忙于对抗其东部的敌人。在稳定了欧洲边境之后，苏莱曼将注意力转向了波斯，这里是竞争对手什叶派穆斯林派系的根据地。

萨法维王朝（Safavid dynasty）成为主要敌人，原因有二。首先，沙阿·塔赫玛斯普（Shah Tahmasp）杀死了忠于苏莱曼的巴格达（Baghdad）省长，并安插了自己的人。

其次，比特利斯（Bitlis）的省长叛变并宣誓效忠于萨法维王朝 。

因此，苏莱曼于1533年命令他的帕尔卡利·易卜拉欣·帕夏（Pargal? Ibrahim Pasha）率军进攻东小亚细亚（eastern Asia Minor），重新夺回比特利斯并毫无抵抗地占领了塔尔比兹（Tabriz）。

苏莱曼于1534年与易卜拉欣会合。

他们向波斯发起进攻，却发现沙阿宁愿牺牲领土，也不愿面对激战，而是采用骚扰战术，让奥斯曼军队在艰难的内陆行军。

在1535年，苏莱曼隆重进入巴格达。他通过修复阿布·哈尼法（Abu Hanifa）之墓来增强地方支持，阿布·哈尼法是奥斯曼人所遵循的哈乃菲法（Hanafi）伊斯兰法学派的创始人。

为了彻底打败沙阿，苏莱曼于1548年至1549年发动了第二次征战。

与之前的尝试一样，塔赫玛斯普避开了与奥斯曼军队的对抗，而是选择撤退，在此过程中采取焦土战术，使奥斯曼军队暴露在高加索（Caucasus）的严酷冬季中。

苏莱曼以在塔尔比兹和乌尔米亚（Urmia）地区的临时胜利结束了这场战役，并在范省（Van）保持了持久存在，控制了阿塞拜疆（Azerbaijan）的西半部及乔治亚（Georgia）的一些堡垒。

1553年，苏莱曼开始了针对沙阿的第三次也是最后一次战役。

起初，他在埃尔祖鲁姆（Erzurum）失去了领土，之后苏莱曼通过重新夺回埃尔祖鲁姆、越过上幼发拉底河（Upper Euphrates）并摧毁波斯部分领土进行了报复。

沙阿的军队继续采取避免与奥斯曼军队正面交锋的策略，导致两军陷入僵局，均未取得显着进展。

1555年，签署了一个名为阿马斯亚和约（Peace of Amasya）的协议，确定了两国的边界。

根据该条约，亚美尼亚（Armenia）和乔治亚（Georgia）被平均划分，西亚美尼亚、西库尔德斯坦（western Kurdistan）和西乔治亚（包括西萨姆茨赫[western Samtskhe]）落入奥斯曼帝国（Ottoman Empire）手中，而东亚美尼亚、东库尔德斯坦和东乔治亚（包括东萨姆茨赫）则保留在萨法维王朝手中。

奥斯曼帝国获得了大部分伊拉克（Iraq），包括巴格达，使其能够接触波斯湾，而波斯则保留了其前首都塔尔比兹及其在高加索的所有其他西北领土，包括达吉斯坦（Dagestan）和现今的阿塞拜疆。