科尔特斯在特诺奇提特兰（Tenochtitlán）留下200名士兵，带着其余的人去面对纳尔瓦埃斯。

尽管人数上处于劣势，科尔特斯还是战胜了纳尔瓦埃斯，并说服其余的纳尔瓦埃斯部下投靠自己。

在墨西哥，科尔特斯的一名副手佩德罗·德·阿尔瓦拉多（Pedro de Alvarado）在大神庙（Great Temple）内实施了大屠杀，引发了当地的叛乱。

科尔特斯迅速返回特诺奇提特兰。

1520年7月1日，蒙特苏马二世（Moctezuma II）被杀。

西班牙记录称他是被自己的人用石头打死的，尽管一些人声称他是被西班牙人杀害的，因为西班牙人意识到他无法安抚当地人。

面对敌对的人群，科尔特斯决定逃往特拉斯卡拉（Tlaxcala）。

在“悲惨之夜”（Noche Triste，1520年6月30日至7月1日），西班牙人设法从特诺奇提特兰逃脱，穿过特拉科潘（Tlacopan）堤道，而他们的后卫则遭到屠杀。

科尔特斯掠夺的大部分财富（以及他的火炮）在这次惊慌失措的逃离中损失殆尽。

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在奥图姆巴（Otumba）战斗后，他们成功抵达特拉斯卡拉（Tlaxcala），损失了870名士兵。

在盟友的帮助下，科尔特斯的人终于获胜，得到了来自古巴的增援。

科尔特斯开始对特诺奇提特兰实施消耗战政策，切断供应并征服阿兹特克的盟友城市。

在围攻期间，他在湖中建造了小型战船，慢慢摧毁城市的一部分，以避免在城市环境中作战。

墨西哥人（Mexicas）退回到特拉特洛尔科（Tlatelolco），甚至成功地伏击追击的西班牙军队，造成重创，但最终成为岛屿上抵抗征服者的最后一部分。

特诺奇提特兰的围攻以西班牙人的胜利和城市的毁灭而告终。

1521年1月，科尔特斯挫败了由安东尼奥·德·维拉法纳（Antonio de Villafana）领导的针对他的阴谋，维拉法纳因该罪名被绞死。

最终，在1521年8月13日捕获特诺奇提特兰的统治者夸乌特莫克（Cuauhtémoc）后，阿兹特克帝国被征服，科尔特斯能够将其归为西班牙领土，将城市重新命名为墨西哥城（Mexico City）。

从1521年到1524年，科尔特斯亲自治理墨西哥。

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许多历史资料都提到，科尔特斯受到西班牙王室的不公待遇，并且他在建立新西班牙（New Spain）方面的贡献换来的只有忘恩负义。

这种看法出现在科尔特斯自己的信件和后来的传记中，作者是弗朗西斯科·洛佩斯·德·戈马拉（Francisco López de Gómara）。

然而，事情可能比这更复杂。

科尔特斯自身的成就感、特权感和虚荣心可能在他与国王的关系恶化中发挥了作用。

科尔特斯个人并未受到不公正的回报，但他很快便对自己和同伴所获得的补偿表示不满。

他认为自己高人一等，因此无视王室的多项命令，更加不明智的是，他在1524年10月15日致皇帝的信中公开承认了这一点。

在这封信中，科尔特斯不仅以相当直接的方式提到征服墨西哥是完全由于他本人，而且故意承认了他的不服从，这无疑会给人留下极其不利的印象。

查理五世任命科尔特斯为新征服领土的总督、总指挥和首席法官，并将其称为“海洋之新西班牙”。

但这让科尔特斯感到非常不快的是，同时也任命了四名皇家官员来协助他治理——实际上使他处于密切观察和管理之下。

科尔特斯开始建设墨西哥城，摧毁了阿兹特克的寺庙和建筑，然后在阿兹特克的废墟上重建，这座城市很快成为美洲最重要的欧洲城市。

科尔特斯成功建立了新城市，并任命人员将西班牙的统治扩展到整个新西班牙，于1524年实施了恩给制地契制度（enienda system）。

他为自己和随行人员保留了许多恩贡达，这被他们视为征服中美洲的应得奖励。

然而，后来的到达者和对科尔特斯怀有敌意的派系成员抱怨这种偏袒，使他们受到排斥。

1523年，王室——可能受到科尔特斯敌人丰塞卡主教（Bishop Fonseca）的影响——派遣了一支由弗朗西斯科·德·加雷（Francisco de Garay）指挥的军事力量，以征服和定居墨西哥北部的帕努科（Pánuco）地区。

这对科尔特斯来说又是一次挫折，他在致国王的第四封信中提到自己是其死敌迭戈·韦拉斯凯斯·德·奎利亚尔（Diego Velázquez de Cuéllar）、迭戈·哥伦布（Diego Columbus）和丰塞卡主教以及弗朗西斯科·加雷的阴谋受害者。

通过向国王的上诉，加雷的影响力被有效制止，国王发出法令禁止加雷干预新西班牙的政治，迫使他放弃斗争。