比提尼亚的下一位统治者尼科梅德四世（Niedes IV）是一个被罗马人操控的傀儡。

米特拉达梯六世密谋推翻他，但他的企图失败了，尼科梅德四世在他的罗马顾问煽动下向本都宣战。

当时，罗马正忙于社会战争（Social War），与意大利盟友爆发内战。

因此，整个罗马在亚洲只有两支军团驻扎在马其顿（Macedonia）。

这两支军团与尼科梅德四世的军队联合，于公元前89年入侵米特里达梯的本都王国。

米特里达梯取得了决定性的胜利，击溃了以罗马为首的联军。

他的胜利部队在安纳托利亚（Anatolia）广受欢迎。

次年，即公元前88年，米特里达梯六世策划了对几座主要安纳托利亚城市——包括佩加蒙（Pergamon）和特拉勒斯（Tralles）——中的罗马和意大利定居者的屠杀，几乎消灭了该地区的罗马势力。

此事件中，据说有多达80,000人遇难。该事件被称为“亚洲复仇”（Asiatic Vespers）。

本都王国的城市由爱奥尼亚希腊人和安纳托利亚人组成。

王室将首都从阿马西亚（Amasia）迁至希腊城邦锡诺佩（Sinope）。

其统治者试图通过向希腊世界展现希腊面孔和向东方世界展现伊朗/安纳托利亚面孔来充分吸纳其臣民的潜力。

每当统治者与其安纳托利亚臣民之间的差距加大时，他们便会强调自己的波斯血统。

通过这种方式，王室宣传声称自己既有波斯统治者的血统，也有希腊统治者的血统，包括居鲁士大帝（Cyrus the Great）、达里乌斯一世（Darius I of Persia）、亚历山大大帝（Alexander the Great）和塞琉古一世·尼卡托尔（Seleucus I Nicator）。

米特里达梯也自称是希腊文化的扞卫者，但这主要是为了进一步实现他的政治野心，并不能证明他真的有意在其领土内推广希腊文化。

无论他的真实意图如何，希腊城市（包括雅典）纷纷倒向米特里达梯，欢迎他的军队进入希腊大陆，而他的舰队则围攻罗马在罗德岛（Rhodes）的军队。

他东南邻国的亚美尼亚国王提格兰大帝（Tigranes the Great）与米特里达梯建立了联盟，并娶了米特里达梯的女儿本都的克丽奥帕特拉（Cleopatra of Pontus）。

两位统治者在与罗马的冲突中将继续互相支持。

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