托勒密六世于公元前145年在叙利亚（Syria）的战役中去世。
托勒密六世可能希望他的七岁儿子继位，儿子也叫托勒密（Ptolemy）。
但亚历山大的人却召请托勒密八世从昔兰尼（Cyrene）返回，继承王位并与他的姐姐克利奥帕特拉二世（Cleopatra II）结婚。
这对王室夫妇被纳入王朝祭祀，尊为“尤尔盖特斯神”（Theoi Euergetai，“恩惠人神”）——此前克利奥帕特拉二世已与托勒密六世一起成为“菲洛米特神”（Theoi Philometores）。
托勒密八世于公元前144或143年在孟斐斯（Memphis）加冕为法老，此时他们唯一的孩子托勒密·孟斐特斯（Ptolemy Memphites）出生。
公元前145年，托勒密八世返回亚历山大里亚时，据说对反对他、支持托勒密六世的人展开了一场清洗。
文献中对这次清洗有着生动的描述，尽管有时很难分清某些轶事是属于这一事件，还是属于他公元前126年重新征服亚历山大时的行径。
尤斯丁（Justin）记载，托勒密八世让士兵在亚历山大的街头肆意杀戮，直到他“与士兵们孤立于偌大的城市中，成为了一个‘空屋之王’”。
瓦勒利乌斯·马克西姆斯（Valerius Maximus）则说，当亚历山大的年轻人逃到体育中心（gymnasion）避难时，托勒密八世放火烧毁了建筑。
可能是在这一时期，托勒密八世获得了一些贬义的绰号，如“胖子”（Physkon，“肥仔”）和“恶行者”（Kakergēs，“恶人”）——这是他官方尊号“尤尔盖特斯”（Euergetes，“恩人”）的谐音嘲讽。
他的即位也标志着托勒密王朝在爱琴海（Aegean Sea）的势力终结。
在他即位后几个月内，托勒密八世撤回了驻扎在伊塔诺斯（Itanos）、泰拉（Thera）和梅萨纳（Methana）的全部部队，这些是托勒密王朝在爱琴海的最后几个基地。
托勒密王朝的帝国疆域此时仅限于埃及（Egypt）、塞浦路斯（Cyprus）和昔兰尼。
托勒密八世很可能谋杀了他的侄子小托勒密（Ptolemy）。
尤斯丁记载，托勒密八世在公元前145年与克利奥帕特拉二世结婚之夜亲手杀害了男孩，男孩死在其母亲的怀中。
然而，纸莎草文献表明，男孩最初被保留为继承人，直到托勒密·孟斐特斯（Ptolemy Memphites）出生后才被排除。
因为在公元前143年左右，托勒密六世之子托勒密还担任了以亚历山大大帝（Alexander the Great）命名的祭司。
到公元前140年代末，托勒密·孟斐特斯已被立为继承人，并在埃德富神庙（Temple of Edfu）的浮雕中被描绘为国王，但并无他与父亲共治的证据。
在公元前142年至139年间，托勒密八世与托勒密六世和克利奥帕特拉二世之女克利奥帕特拉三世（Cleopatra III）结婚，并立她为共治者，而未与克利奥帕特拉二世离婚。
据李维（Livy）记载，托勒密八世在即位后不久便与其侄女开始了一段关系，并最终予以正式化。
丹尼尔·奥格登（Daniel Ogden）认为，这次婚姻可能并非一开始就策划的，而是为了防止她嫁给其他可能以此觊觎王位的人。
然而，这一新安排导致了与克利奥帕特拉二世的冲突。
似乎是为了回应这场新婚姻，并在克利奥帕特拉二世的支持下，一位前托勒密王朝雇佣军队长、来自阿塔玛尼亚（Athamania）的加拉埃斯特斯（Galaestes）发起了叛乱。
加拉埃斯特斯原是托勒密六世的亲信官员，但在公元前145年被迫流亡。
他在希腊（Greece）聚集了一支由托勒密王朝流亡者组成的军队，并宣布手中拥有托勒密六世之幼子的监护权，封此男孩为王。
加拉埃斯特斯攻击托勒密八世，企图让这孩子登上王位。
托勒密八世的雇佣军因欠薪差点倒戈支持挑战者，但指挥官希拉克斯（Hierax）用自己钱财支付了他们的薪酬，才使得叛乱未成。
至公元前139年2月，加拉埃斯特斯被击败，托勒密八世发布了一项法令，确认埃及祭司的权利与特权，并宣称自己与克利奥帕特拉二世、克利奥帕特拉三世和谐共治。
同年，托勒密八世接待了一支由小西庇阿（Scipio Aemilianus）率领的罗马使团，此行的目的是和平解决东地中海（Eastern Mediterranean）的事务。
古代文献特别提到罗马使团受到了极尽奢华的款待，以此衬托罗马人的简朴作风。
此时托勒密八世显然极为肥胖，已需要被抬着出行。
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公元前132年末，王室兄妹之间的冲突最终爆发为公开的战争，托勒密八世·菲斯康（Ptolemy VIII Physcon）和克利奥帕特拉三世（Cleopatra III）站在一方，而克利奥帕特拉二世（Cleopatra II）则在另一方。
起初，托勒密八世仍控制着亚历山大城，但在公元前131年末，亚历山大城的人民爆发暴乱，支持克利奥帕特拉二世并放火焚烧了皇家宫殿。
托勒密八世、克利奥帕特拉三世及其子女逃往塞浦路斯。
与此同时，克利奥帕特拉二世自封为唯一的女王——这是托勒密王朝女性首次如此行事——并以“母爱、救世女神”（Thea Philomētōr Sōteira）为称号，这一称号将她与已故丈夫托勒密六世（Ptolemy VI Philometor）以及王朝创始人托勒密一世（Ptolemy I）联系在一起。
尽管亚历山大城站在克利奥帕特拉二世一方，并且她通常得到全国希腊人和犹太人的支持，但托勒密八世和克利奥帕特拉三世更受埃及本土民众的欢迎。