由于查理年幼，马克西米利安皇帝任命他的姑妈——奥地利的玛格丽特——担任摄政王，直到 1515 年。

他的姑妈很快与法国展开了战争，原因是查理需要像他父亲一样向法国国王效忠，特别是关于弗兰德地区的归属问题。

查理需要向法国国王效忠的原因主要与历史上的封建制度和权力关系有关。

在查理的父亲菲利普一世去世之前，他作为西班牙国王曾经向法国国王效忠，尤其是在弗兰德地区，这是一种传统的政治安排。

在中世纪的欧洲，许多地区的统治权是通过效忠和宗主关系来维持的。

弗兰德是一个重要的经济地区，拥有丰富的贸易资源。

因此，法国国王对该地区有古老的权利和声索。

查理继承了这些权利，同时也面临着对法国国王的效忠要求。

玛格丽特作为摄政王，试图维护查理的权利和地位，因此她与法国发生了战争，努力争取弗兰德的独立和控制权。

最终，法国在1528年放弃了对弗兰德的声索，这对查理的统治是一个重要的胜利。

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在1515年至1523年期间，查理在低地国家的统治还面临弗里斯兰农民（Frisian peasants）的叛乱。

叛军最初取得了一些成功，但之后经历了一系列失败，剩余的领导者于1523年被抓捕并处决。

查理通过兼并图尔奈（Tournai,）、阿图瓦（Artois）、乌得勒支（Utrecht）、格罗宁根（Groningen）和古尔德斯（Guelders）来扩大勃艮第领土。

低地国家曾由查理的勃艮第祖先统一，但名义上属于法国或神圣罗马帝国的封地。

查理最终赢得了古尔德斯战争（Guelders Wars），将所有省份统一在他的统治下，最后一个是古尔德斯公国（Duchy of Guelders）。

在1549年，查理颁布了《实用主义制裁》（Pragmatic Sanction），宣布低地国家是一个统一的实体，作为其家族的继承领地。

低地国家在帝国中占有重要地位。

对于查理五世来说，它们是他的家乡，是他出生和度过童年的地方。

由于贸易和工业以及该地区城市的财富，低地国家也为帝国国库带来了可观的收入。

在查理的统治期间，勃艮第领土通常忠诚于他。

由于查理要求缴纳重税，重要城市根特在1539年爆发叛乱。

然而，叛乱并没有持续多久，因为查理在阿尔巴第三公爵费尔南多·阿尔瓦雷斯·德·托莱多 （Fernando álvarez de Toledo） 的增援下，军事反应迅速，让根特的叛乱得到平息。